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      糖尿病腎病及主要細胞因子的關系

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      摘要:糖尿病腎病病因極其復雜,機制未明,目前也無特效治療方法,是糖尿病最為常見的微血管并發癥,因其后期的腎小球硬化,往往導致患者死亡,嚴重威脅人類的健康和生命。關于糖尿病腎病的機制研究顯示細胞因子與糖尿病腎病的關系極其密切。該文就腫瘤壞死因子-α,轉化生長因子-β以及白細胞介素-6與糖尿病腎病的關系進行綜述,為糖尿病腎病的早期診斷和治療提供有價值的參考。

      關鍵詞:糖尿病腎病;腫瘤

      壞死因子-α;轉化生長因子-β;白細胞介素-60引言糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)早期最主要的病變為腎小球、腎小管肥大;腎小球基底膜增厚,細胞外基質積聚。晚期腎小球纖維化、硬化,最終出現腎功能衰竭[1],是糖尿病最常見的可能致死亡的微血管并發癥之一。目前DN的發病機制尚未完全闡明,研究顯示[2]可能是多因素綜合作用的結果,如,糖脂代謝異常;腎小球血流動力學障礙;高血壓;遺傳因素;氧化應激;細胞因子等。近年來研究發現,細胞因子與DN的發生發展有著極其密切的關系,本文就DN與主要細胞因子的關系進行綜述,為DN的早期診斷和治療提供有價值的參考。

      1腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

      腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)是Carswell等與1975年在小鼠體內發現的,因其能使小鼠腫瘤組織發生血壞死,并能殺傷某些腫瘤細胞而得名。在腫瘤壞死因子家族中,TNF-α的抗腫瘤作用最強。它主要是由活化的巨噬細胞和單核細胞產生的一種細胞因子,具有廣泛的生物效應,是機體免疫功能與炎癥反應的重要調節因子。低濃度的TNF-α對腫瘤具有特異性殺傷作用,但大量的TNF-α可以破壞機體的免疫平衡,誘發炎癥反應。目前的文獻顯示,糖尿病患者及血清以及尿中TNF-α水平均顯著升高,并且血清TNF-α水平與DN患者病情的發展以及空腹血糖之間都存在顯著相關性。糖尿病人體內的炎癥反應,以及長期高血糖環境的非糖基化終末產物、代謝紊亂、血流動力學改變等均可以使糖尿病患者血、尿以及腎臟局部TNF-α增多,大量的TNF-α可能通過以下途徑造成DN腎臟損傷:①刺激腎小球系膜細胞產生氧自由基,從而腎內過氧化脂質代謝產物堆積,引起腎小球基底膜損傷;②誘導腎小球內多種炎癥介質的生成,如白三烯、白細胞介素、前列腺素等,這些物質使腎小球毛細血管通透性增強,導致腎小球損傷;③促進腎小球系膜細胞釋放縮血管物質如血小板活化因子、內皮素-1等,使血管收縮,從而引起腎小球血流動力學障礙,腎小球血流量和腎小球濾過率下降。④可以不依賴血流動力學改變或新生炎癥介質等作用而對腎小球、腎小球系膜及上皮細胞造成直接細胞毒性作用,損傷細胞;⑤激活腎小球內凝血機制并抑制抗凝機制,對腎小球內皮造成損傷;⑥通過啟動TNF-R1相關死亡(TRADD)結構域和胞質內Fas相關死亡結構域(FADD)誘導腎小球內多種細胞凋亡,造成腎臟損傷。Vasylyeva等[3]發現,TNF-α誘導腎小球系膜細胞凋亡中,生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)發揮了重要的調節作用,提出了一種新的TNF-α誘導腎臟細胞凋亡的機制。

      2轉化生長因子-β(TGF-β)

      TGF-β是由多種具有共同生物學特性的信號分子組成的TGF-β超家族,因其能使正常的成纖維細胞的表型發生轉化,即在表皮生長因子(EGF)同時存在的條件下,改變成纖維細胞貼壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力,并失去生長中密度信賴的抑制作用而得名,體內多種細胞均可分泌TGF-β,對細胞的生長、分化和免疫功能發揮重要的調節作用。許多細胞表面都有TGF-β受體,目前發現的TGF-β受體有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型,其中Ⅲ型受體是TGF-β主要的受體,可能在其傳導通路中發揮主要作用。糖尿病患者持續慢性的高血糖、糖基化終末產物以及氧化應激等,均可刺激TGF-β的表達。有文獻報道,DN患者及模型動物血清中TGF-β及其受體水平表達均上調,且與DN腎臟病變呈正相關。DN患者腎小球、腎小管內TGF-β表達水平也升高,說明TGF-β在DN中發揮了重要的作用。TGF-β可能通過以下環節導致DN的腎臟病理損傷:①控制腎臟細胞周期,使細胞停留在G1后期不能進入S期,從而抑制細胞增殖、誘導細胞肥大;②促進腎小球系膜細胞各型膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等的合成,使腎小球細胞外基質(ECM)物質增多,同時提高細胞外基質受體的表達并促進細胞外基質與細胞的黏附,引起腎小球細胞外基質進行性積聚,腎小球發生硬化;③抑制腎小球細胞外基質降解,ECM成分進行性堆積,促進DN腎小球硬化;④TGF-β在體內的表達可以刺激自身表達的增加,進而參與DN的發生發展進程。⑤誘導腎小球及腎小管上皮細胞向間充質細胞轉化,使這些細胞具有致纖維化屬性,[4]促進腎臟纖維化。⑥誘導腎小球基底膜足細胞的凋亡,進而破壞腎小球濾過屏障,發生腎臟損傷。

      3白細胞介素-6(IL-6)

      白細胞介素-6主要是由單核細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞等多細胞產生的細胞因子,參與機體的炎癥反應、免疫應答等多種生理及病理過程。有研究顯示,糖尿病動物模型腎小球內IL-6的表達明顯升高[5],血清中IL-6的水平也明顯升高[6]。聶麗華等[7]研究還發現,早期DN患者血清中IL-6水平升高,且與病程呈正相關。可見,IL-6在DN的發生發展中發揮極其重要的作用,可能的機制為:①促進炎癥介質的產生和黏附,促進細胞粘附因子表達,使腎小球毛細血管擴張,通透性增強,造成腎小球損傷;②誘導腎小球細胞氧自由基的產生,刺激過氧化脂質代謝產物生成增多,引起腎小球濾過屏障損傷;③使腎小球系膜增生,腎小球細胞外基質積聚,腎小球纖維化,硬化。④可降低胰島功能,減少胰島素的分泌,而胰島素水平的降低進而又促使體內IL-6的增多,形成惡性循環,促進糖尿病及DN的發生發展。

      4結語

      DN是糖尿病最常見的并發癥之一,嚴重威脅人類的健康,發病機制非常復雜,也無特效的治療方法。但近年來對細胞因子的不斷深入研究表明,細胞因子與DN的發生發展關系極其密切。本文就主要的細胞因子TNF-α、TGF-β以及IL-6與DN關系的研究進展進行了簡單的綜述,在未來的工作中,我們還需對其在DN發生發展中的具體機制進行更深入的研究,以便為DN的診斷和治療提供新方法和新靶點。

      作者:郭思琪;張明月;張琳;齊淑芳 單位:佳木斯大學

      糖尿病腎病及主要細胞因子的關系責任編輯:張雨    閱讀:人次
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